Tratto da un articolo di “Cancer Communications” del 14 maggio 2026
Spesso le terapie antitumorali, dopo una prima fase di efficacia, possono perdere progressivamente la loro capacità di contrastare la malattia. Il motivo è che alcune cellule tumorali riescono ad adattarsi al trattamento, attivando percorsi alternativi che permettono loro di continuare a crescere. Questo fenomeno, noto come resistenza terapeutica, è ancora in gran parte da comprendere e rappresenta una delle sfide più importanti della ricerca oncologica.
Un nuovo passo avanti arriva ora dallo studio condotto a Roma da Carmine Carbone e dal suo gruppo di ricerca presso la Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS. Gli scienziati hanno individuato alcuni dei meccanismi alla base della resistenza ai nuovi farmaci mirati contro KRAS, una proteina prodotta da un gene frequentemente mutato nel tumore del pancreas. I risultati, ottenuti attraverso studi su modelli animali, hanno mostrato che questo adattamento può essere guidato da un processo di plasticità trascrizionale ed epigenetica, aprendo la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Cancer Communications grazie al sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro.
Da circa quarant’anni la comunità scientifica cerca di sviluppare farmaci capaci di colpire KRAS quando è mutato. Un obiettivo particolarmente importante nel caso del tumore pancreatico, dove questa alterazione genetica è presente in circa il 90% dei casi e svolge un ruolo centrale nella crescita della malattia.
Solo negli ultimi anni sono arrivati i primi risultati significativi con terapie mirate contro KRAS. In un particolare sottogruppo di pazienti, il farmaco daraxonrasib ha mostrato la capacità di aumentare sensibilmente la sopravvivenza media, portandola da circa sei mesi a oltre un anno: un risultato impensabile fino a poco tempo fa.
«Sono risultati rivoluzionari – spiega Carbone –. Inizialmente pensavamo che bloccare KRAS potesse arrestare in modo definitivo la crescita tumorale. Oggi sappiamo invece che, anche quando la risposta iniziale è molto forte, il tumore può trovare nuove strategie per adattarsi e tornare a proliferare».
Il problema è particolarmente evidente nel tumore del pancreas, dove la resistenza agli inibitori di KRAS può comparire rapidamente e con grande aggressività. Il gruppo di ricerca ha quindi ipotizzato che uno dei meccanismi coinvolti potesse essere di natura epigenetica: un processo capace di modificare il modo in cui il DNA viene utilizzato dalla cellula, senza alterarne la sequenza, permettendole di cambiare comportamento in risposta alla terapia.
Per approfondire questo fenomeno, i ricercatori hanno confrontato diversi parametri molecolari in modelli animali con tumore pancreatico, alcuni capaci di sviluppare resistenza e altri ancora sensibili al trattamento. Lo studio ha utilizzato il farmaco sperimentale MRTX1133, un inibitore specifico della mutazione KRAS G12D.
L’analisi ha permesso di individuare alcune alterazioni epigenetiche responsabili di un vero e proprio cambiamento d’identità delle cellule tumorali: perdendo progressivamente le loro caratteristiche originarie, queste acquisiscono nuove proprietà che consentono loro di sfuggire all’azione del farmaco.
«Il sistema della resistenza è estremamente complesso – spiega Carbone –. Possiamo immaginare le cellule tumorali come tante palline diverse su un piano inclinato: quando un farmaco blocca una traiettoria, molte si fermano, ma altre riescono a trovare percorsi alternativi e continuano il loro cammino. Più sono le vie di fuga disponibili, maggiori sono le possibilità che il tumore riprenda a crescere».
La ricerca punta ora a individuare strategie in grado di bloccare anche questi percorsi alternativi. Esistono già farmaci capaci di agire sui regolatori epigenetici e alcuni di questi sono in fase di studio in modelli sperimentali di tumore pancreatico.
L’obiettivo è riuscire a prolungare nel tempo l’efficacia degli inibitori di KRAS, trasformando queste scoperte in nuove possibilità terapeutiche per i pazienti. Un percorso che potrebbe beneficiare dell’integrazione tra ricerca di laboratorio e attività clinica del Comprehensive Cancer Center della Fondazione Policlinico Gemelli, guidato da Giampaolo Tortora, con l’ambizione di portare rapidamente i risultati dalla ricerca alla cura.